نیوزوم : زمینه ی تحقیقات نانو شیمی پیشرفت بزرگی در  توسعه و گسترش نانو حاملهای بدیع به عنوان سیستم های رسانش دارویی داشته است . نیوزوم دسته ای از کلاسترهای مولکولی است که توسط خود تجمعی سورفکتانت های غیر یونی در محیط آبی، شکل می گیرند. ساختار منحصر به فرد نیوزوم ها سیستم رسانش دارویی بدیعی با  توانایی بارگیری داروهای آب دوست و آب گریز از خود نشان میدهند . مقالات تحقیقی زیادی دراین مورد در مجلات علمی منتشر شده است .

پیشرفت سریع در کاربرد فناوری نانو در درمان و تشخیص بیماریها  رشته ی جدیدی به نام نانو پزشکی ایجاد کرده است .زیر شاخه های مرتبط با این رشته ، نانو حامل های دارویی است . نانو حامل های دارویی در دسته های مختلفی همچون نانو ذرات ساخته شده از فلز ، پلیمر ، هیدروژل ، سرامیک ، حامل های مبتنی بر لیپید مانند لیپوزوم ها و نیوزم ها طبقه بندی می شود . در این مقاله   موادی در مقیاس نانو را  که نیوزوم نام دارد معرفی می کنیم . این مواد بخشی از شاخه ی نانو شیمی و نانو پزشکی است . شاخه ی نانو شیمی به طور نزدیکی به فناروی نانو مرتبط است . نانو مواد حداقل در یکی از ابعاد دارای قطری بین 0.1 تا 100 نانو متر  بوده و خواص فیزیکو شیمیایی بدیعی را از خود نشان  میدهند . این خواص از خواص مواد توده ای بسیار متفاوت است و این تفاوت باعث ایجاد خواص و ویژگی های بدیع در آنها می شود . مواد نانویی به طور سنتی توسط رویکرد بالا به پایین که در برگیرنده ی شکست مواد با استفاده از تکنیک های گسترش یافته توسط فیزیک حالت ایجاد می شوند. با این حال رویکرد جایگزین به نام روش پایین به بالا  اساس نانو شیمی را تشکیل میدهد و سنتز نانو ساختارها و نانو مواد از طریق به کارگیری مواد بیومتریک و سوپرا مولکول را قادر می سازد . هر دو روش دارای رابطه ای با زیست شناسی و شیمی  بیومتریک هستند.  کاهش اندازه ی حاملهای دارویی تا ابعاد نانویی مزایای زیادی همچون  بهبود فارماکوکینتیک و توزیع زیستی عامل های دارویی به خاطر افزایش نسبت سطح به حجم ، کاهش سمیت توسط تجمع ترجیحی در سایت هدف ، تسهیل رسانش درون سلولی و افزایش ماندگاری آنها در درون سلول  را دارد .  در رویکرد پایین به بالا ، نانو مواد  با استفاده از روش خود تجمعی و از واحدهای کوچک ساخته می شوند .  سیستم رسانش دارو( DDS ) نقش مهمی در گسترش و توسعه ی دارو ها بازی میکند . در این میان سیستم های رسانش داروی وزیکولی با غشای دولایه و یک فضای توخالی ، توجه زیادی را به خود جلب کرده است . یک دسته از نانو حامل های وزیکولی ، سورفاکتانت غیر یونی مبتنی بر وزیکول به نام نیوزوم است .

نیوزوم ها :

نیوزوم ها ، وزیکولهای تشکیل شده از سورفکتانتهای  غیر یونی هیدراته  به اضافه ی کلسترول و یا مشتقات آن است . ساختار منحصر به فرد نیوزوم ها آن را قادر می سازد مواد آب گریز و آب دوست را کپسوله کند . برای اینکار نیوزوم مواد آب گریز را  در قسمت لیپیدی خود و مواد آب دوست را در داخل هسته ی آبی کپسوله میکند . فیلم نازک لیپیدی هیدراته شده و مایع کریستالی دولایه ، به صورت متورم در آمده و لیپوزوم را تشکیل میدهد . تحریک باعث جدا شدن ورقه های لیپیدی هیدراته شده و وزیکول تشکیل می شود .تشکیل نیوزوم ابتدا توسط صنعت آرایشی ایجاد شد و سپس کاربردهای نیوزم در رسانش دارویی کشف گردید .در سالهای اخیر نیوزوم ها  در میان تمام سیستم های وزیکولی توجه زیادی را در رسانش دارو به خود جلب کرده اند . این موضوع به خاطر این حقیقت است که نیوزوم ها مانند سایر سیستم های دارو رسانی معایب زیادی ندارند و در رسانش دارو بسیار مفید بوده و کاربردهای زیادی از خود نشان میدهند . نیوزم ها قادرند انواع مختلفی از دارو ها ، پروتئین ها و واکسن ها را در خود به دام بیندازند.

3. فرمولاسیون:

فرمولاسیون پارامتر مستقل مهمی است که می تواند خواص و ویژگی های نیوزوم را تحت تاثیر قرار دهد . نیوزوم ها توسط مواد خام قابل دسترس مناسب  تهیه  می شوند . سورفاکتانت های غیر یونی یکی از اجزای اصلی نیوزوم هاست .

سورفاکتانت های غیر یونی :

سورفاکتانتها مولکولهای آمفی فیل با دو ناحیه ی مجزا هستند که حلالیت بسیار متفاوتی دارند .  انتهای آب دوست  و  انتهای  چربی دوست که بسیار آب گریز است . به عنوان مثال ، فسفولیپید ها که اساس و بنیان غشاهای سلولی بیولوژیکی است می تواند قسمت آب گریز نیوزوم ها را تشکیل دهد . قسمت چربی دوست نیوزوم ها رشته هایی  ساخته شده از آلکان فلوروکربن ها ، گروههای آروماتیک و غیر قطبی است .  سر قطبی شامل گروههای عاملی آب دوست  مانند سولفونات ها ، کربوکسیلاتها ، فسفوناتها و مشتقات آمونیومی است . سورفاکتانتها را می توان بر اساس گروه عاملی  سر قطبی به صورت آنیونی ، کاتیونی ، آمفوتریک و غیر یونی طبقه بندی کرد .سورفکتانتهای غیر یونی یکی از بهترین نانو حاملهای پلیمری با نقش گسترده ای در رسانش داروی کنترل شده ، پایدار ، هدفمند و  مستمر هستند.معمولا سورفکتانتها بر اساس گروه قطبی شان طبقه بندی می شوند. یک سورفکتانت غیر یونی هیچ گروه بارداری در قسمت سر خود ندارد . سر یک سورفکتانت یونی دارای بار خالص بوده و سورفکتانت آنیونی نامیده می شود. نمونه هایی از این سورفکتانت عبارت است از : نمکهای اسید چرب ، سولفاتها ، اتر سولفات و استرهای فسفات . اگر بار  مثبت باشد به آن ها سورفکتانت کاتیونی می گویند . اما اگر سورفکتانتها شامل یک سر با دو  گروه باری متضاد باشد به آن آمفوتریک می گویند . سورفکتانت کاتیونی نیز غالبا محرک و گاهی حتی سمی است بنابراین کاربرد آنها در سیستم رسانش دارو بسیار محدودتر از سایر سورفکتانتها است . نمونه های هر کدام از سورفکتانتها در جدول زیر نمایش داده شده است .

 

سورفکتانتهای غیر یونی دسته ای از سورفکتانتها هستند که در قسمت قطبی خود هیچ گروه باری ندارند. بنابراین در محلولها ، سورفکتانتهای غیر یونی می توانند ساختارهایی تشکیل دهند که سر قطبی در مقابل محلول آبی و دم آب دوست در مقابل محلول آلی قرار گیرد .به خاطر این ویژگی سورفکتانتهای غیر یونی ، نیوزوم ها توسط فرآیند خود تجمعی در محلولهای غیر آبی تشکیل می شوند. آمفی فیلهای غیر یونی استفاده شده در نیوزوم ها را می توان در 4 دسته ی آلکیل استر ، آلکیل آمید ، آلکیل اتر و استرهای اسیدها ی چرب طبقه بندی کرد .

 

انتخاب سورفکتانت بستگی به تعادل آب دوست –چربی دوست (HLB ) و مقدار پارامتر انباشتگی بحرانی ( CPP ) دارد .

3.1.1:  تعادل آب دوست- چربی دوست ( HLB ) :

HLB   یک پارامتر بدون بعد برای سورفکتانتها است که به عنوان یک راهنمای صرفه جویی در زمان برای انتخاب سورفکتانتها شناخته می شود . همچنین مقدار HLB   یک سورفکتانت نقش مهمی در کنترل به دام افتادن موثر دارو بازی میکند. تا به امروز بسته به کاربرد نیوزوم ها تعداد زیادی از سورفکتانتهای غیر یونی با مقادیر HLB   مختلف مانند پلی گلیسرول آلکیل اتر ،گلوکوسیل دی آلکیل اتر ،اتر تاجی  مورد استفاده قرار گرفته است .محدوده ی HLB از 0 تا 20 برای سورفکتانتهای غیر یونی است . یک HLB   پایین به سورفکتانتهای لیپوفیل و سورفکتانت با HLB   بالا به سورفکتانتهای آب دوست اشاره دارد .

3.1.2 : پارامتر انباشتگی بحرانی ( CPP ):

علاوه بر تعداد HLB  ، برای پیش بینی توانایی تشکیل وزیکول سورفکتانت ، ساختار شیمیایی و سایر فاکتورها CPP   نقش مهمی بازی میکند.  CPP یکی دیگر از مقیاس بدون بعد سورفکتانت است:

CPP ¼ v=lca0

 

که در آن v  به حجم گروه آب گریز ، lc   به طول گروه آب گریز و a0  به سطح گروه قطبی آب دوست اشاره دارد. نوع وزیکول را می توان توسط درک مقدار CPP سورفکتانت مقدماتی پیش بینی کرد.cpp  توانایی سورفکتانت را در تشکیل میسل های کروی  (CPP b 1/3)  ، میسل های غیر کروی (1/3 b CPP b 1/2) ، وزیکولهای دو لایه (1/2 b CPP b 1) و میسل معکوس (CPP ≥ 1)  نشان می دهد.

3.1.3 : دمای انتقال ژل مایع (TC  ) :

یکی از مهمترین پارامترهایی که تاثیر مستقیم در کارایی به دام انداختن دارو دارد ، دمای گذار فازی سورفکتانت است . به عنوان مثال span-60  به عنوان یک سورفکتانت دمای گذار بالایی دارد و بنابراین بالاترین بهره وری را در به دام انداختن دارو از خود نشان میدهد.

3.2  : عوامل افزودنی :

علاوه بر ماهیت سورفکتانت ، داروی کپسوله شده و روش آماده سازی نیوزوم ، عوامل افزودنی نیز می تواند یک پارامتر موثر در خود تجمعی سورفکتانت در نیوزوم ها باشد .تا به امروز ، مواد افزودنی مختلفی برای غشای نیوزوم ها  استفاده شده است که در این میان مهمترین و عمومی ترین این عوامل کلسترول است .

محتوای کلسترول : عوامل افزودنی سورفکتانت که به طور گسترده ای مورد استفاده قرار میگیرد کلسترول است . موقعیت کلسترول در دو لایه ی وزیکول و پیوند هیدروژنی با سر آب دوست سورفکتانت در شکل زیر نشان داده شده است .

علاوه بر خواص سورفکتانت که در بالا ذکر شد ، محتوای کلسترول بر روی خواص ویزیکولی مانند کارآیی به دام انداختن دارو ، زمان ذخیره سازی ، رهاسازی و پایداری تاثیر زیادی دارد.کلسترول با بهبود دمای انتقال ژل مایع  وزیکولها باعث افزایش پایداری دو لایه ی لیپیدی سورفکتانت می شود .  همچنین ، طرفیت بارگیری دارو را می توان بااستفاده از  محتوای کلسترول متفاوت تغییر داد . بنابراین محتوای کلسترول باید از لحاظ خواص بهتر بهینه شود . 

4. مزایای استفاده از نیوزوم ها :

نیوزوم های مزایای بسیاری دارند . برخی از این مزایا عبارتند از 1)نیوزوم ها ازلحاظ  اسموتیک فعال ، به طور شیمیایی پایدار بوده و زمان ذخیره سازی طولانی نسبت به لیپوزوم ها دارند . 2 ) تشکیل سطح آنها و اصلاح آن بسیار راحت است زیرا گروههای عاملی بر روی سر آب دوست قرار گرفته است .  3 )  نیوزوم ها  به خاطر ماهیت غیر یونی شان سازگاری بسیار خوبی با سیستم های زیستی داشته و سمیت بسیار پایینی دارند  4)  این مواد زیست تخریب پذیراند 5 ) این مواد می توانند داروهای آب گریز را در غشای دولایه ی وزیکولی و داروهای آب دوست را در قسمت آبی خود به دام بیندازند  6 ) نیوزوم ها می توانند عملکرد درمانی مولکولهای دارویی را توسط محافظت از دارو از محیطهای بیولوژیکی بهبود ببخشند . این موضوع منجر به دسترس پذیری بهتر و سیستم رسانش داوری کنترل شده می شود .  7 ) دسترسی به مواد خام آسان است  8 ) بر خلاف فسفولیپیدها مدیریت و به کارگیری سورفکتانتها  نیاز به هیچ مقدمه و شرایطی ندارد 9)  این مواد نفوذپذیری دارو در پوست  را افزای می دهد   10 ) خواص متغیر نیوزوم ها را می توان کنترل کرد .  11 ) خواصی مانند نوع نیوزوم ها بر اساس اندازه ، کارآیی به دام انداختن دارو و پایداری را با استفاده از روش تهیه ، سورفکتانت، محتوای کلسترول ، اندازه ، بار سطحی و غلظت سوسپانسیون کنترل کرد .

5. انواع نیوزوم :

بر اساس اندازه ی نیوزوم ، می توان آنها را به سه گروه طبقه بندی کرد . وزیکولهای تک لایه ی کوچک (SUV ) ، وزیکولهای تک لایه ی بزرگ (LUV ) با اندازه ی 100 تا 3000 نانو متر ، وزیکولهای چند لایه ای ( MLV )

علاوه بر طبقه بندی نیوزوم ها بر اساس اندازه ، انواع مختلفی از نیوزوم ها مانند پرونیوزوم ، اتوزوم سورفکتانت ، نیوزوم های الاستیک ، نیوزوم های پلی هیدرال ، دیسکوم ،آسپازوم  در مقالات مختلف ذکر شده اند .وزیکولهای لیپیدی در دسته های بسیاری وجود دارند .با این حال نانو لیپوزم به طیف وسیعی از وزیکولهای لیپیدی در مقیاس نانو اطلاق می شود که به  عنوان وزیکولهای تک لایه ای کوچک شناخته شده اند.

6. روش تهیه :

نیوزوم  به عنوان حامل دارو توسط روشهای مختلفی تهیه می شود . همچنین به خاطر هدف قرار دادن ، افزایش جریان و زمان جستجوی هدف می توان آنها را با انواع مختلفی از عوامل مانند پلی اتیلن گلیکول ، آنتی بادیها و هیالورونیک اسید  پوشش داد . این مواد را می توان بر اساس اندازه ی وزیکول و توزیع آنها ، تعداد لایه ها ، کارآیی به دام انداختن دارو در فاز آبی و نفوذ پذیری غشای وزیکولی تهیه کرد .

آماده سازی وزیکولهای تک لایه ای کوچک:

روش فراصوت یا روش سونیکاسیون : فاز آبی که شامل دارو است به مخلوط سورفکتانت و کلسترول در یک ویال سوسوزن اضافه می شود . این مخلوط   با استفاده از پروب صوتی در دمای 60 درجه ی سانتیگراد و به مدت  3دقیقه  هموژنیزه شده است . وزیکولهای ایجاد شده با این روش کوچک بوده و اندازه ی یکسانی دارند .

 

روشهای تهیه ی وزیکولهای چند لایه :

 

 

روش هیدراسیون فیلم نازک : در این روش سورفکتانت و کلسترول در یک حلال آلی فرار مانند دی اتیل اتر ، کلروفرم و یا متانول  در یک اواپراتور دوار  حل می شود . سپس لایه ی نازکی از مخلوط جامد در دیواره ی فلاسک ته نشین می شود . لایه ی خشک شده با فاز آبی که شامل دارو در دمای طبیعی است ، هیدراته می شود .

 

 

 

شیب PH   غشای ترانس :

در این روش سورفکتانت و کلسترول در کلروفرم حل می شود .  سپس حلال تحت کاهش فشار تبخیر می شود تا فیلم نازکی بر روی دیواره ی فلاسک ته گرد ایجاد شود . سپس این فیلم نازک با 300 میلی لیتر اسید سیتریک با ph=4  هیدراته می شود . وزیکولهای چند لایه ای منجمد شده و سه بار ذوب  می شود. برای این سوسپانسیون نیوزومی ، محلول آبی شامل 10 میلی گرم بر میلی لیتر از دارو  اضافه می شود . Ph   نمونه تا 7 الی 7.2 با استفاده از دی سدم فسفات 1M   افزایش داده می شود . این مخلوط تا دمای 60 درجه برای مدت 10 دقیقه گرم می شود تا وزیکول چندلایه ای مطلوب ایجاد گردد .

تهیه و آماده سازی وزیکولهای چند لایه ای بزرگ :

 

روش تبخیر فاز معکوس( REV  )  :  در این روش ، کلسترول و سورفکتانت در مخلوط اتر و کلروفرم حل می شود . فاز آبی شامل دارو به این مخلوط اضافه می شود و دو فاز ایجاد شده  در دمای 4 تا 5 درجه سونیکه می شود . ژل روشن تشکیل شده  پس از اضافه کردن مقدار اندکی از بافر سولفات نمکی سونیکه می شود .فاز آلی در دمای 40 درجه و تحت فشار پایین حذف می گردد. سپس سوسپانسیون نیوزم با استفاده از بافر فسفات نمی رقیق شده و در حمام آبی در دمای 60 درجه و به مدت 10 دقیقه برای ایجاد نیوزوم گرم می شود .

روش تزریق اتر : روش تزریق اتر بر اساس تزریق آرام مواد تشکیل دهنده ی  نیوزومی در اتر از طریق سوزن  با سرعت تقریبی 0.25 ml/min  به فاز آبی از پیش گرم شده است .عیب این روش مقدار کمی اتر در سوسپانسیون وزیکول باقی مانده و حذف کردن آن نیز دشوار است .

 7 .روشهای بار گیری :

فرآیند کپسوله کردن داروها را روشهای بارگیری می نامند . دارو ها بر اساس به دام افتادگی فیزیکی ، پیوندهای هیدروژنی و کوالانسی ، جدب ، تعاملات یونی بین  دار و وزیکول می تواند به دام بیفتد . اما  اغلب در سیستم های رسانش دارویی، بیشتر از یک پارامتر در فرآیند بارگیری  نقش دارد . عموما در مورد نیوزوم ها فرآیند بارگیری داروها دو نوع است .

7.1 : به تله افتادن مستقیم (بارگیری غیر فعال) : 

به تله افتادن مستقیم ساده ترین روش بارگیری است و به طور گسترده ای در داروهای آب گریزی که در حلال آلی حل شده  و داروهای آب دوستی که در فاز آبی حل شده مورد استفاده قرار میگیرد .

7.2 : بارگیری از راه دور ( بارگیری فعال ):

این روش ، بهره وری بارگیری دارو را به کمک PH   و یون بهبود می بخشد .  دیفرانسیل این پارامترها دلیل واقعی برای انتقال برخی مواد از غشای نیوزوم است .  

 

7.3 : بارگیری از راه دور با استفاده از شیب PH  ترانس غشا :

اگر PH  در خارج از نیوزوم بالاتر باشد ، داروی اصلی در فاز غیر یونیزه از  سد غشایی عبور میکند .داروی اصلی به خاطر PH   پایین در داخل نیوزوم یونیزه شده و رسوب میکند .  بنابراین بعد از کپسوله کردن ، دارو قادر نخواهد بود از وزیکول خارج شود . این روش را می توان با هیدراسیون فیلم نازکی از سورفکتانت و کلسترول با اسید سیتریک و با مخلوط کردن انجام داد . سپس وزیکولهای چند لایه ای منجمد شده و ذوب می شوند. دارو به محلول آبی اضافه شده و سوسپانسیون به دست آمده ورتکس می شود . سپس PH   تا 7 الی 7.2 افزایش یافته و تا دمای 60 درجه و به مدت 10 دقیقه گرم می شود تا نیوزوم حاصل گردد.

 

7.4 : بارگیری از راه دور توسط شیب یونی ترانس غشا:

یک روش جایگزین در بارگیری از ره دور برای DOX  و  با استفاده از آمونیوم سولفات گسترش یافته است . در این روش شیب یونی در جایی  که غلظت آمونیوم سولفات در داخل وزیکول بیشتر از غلظت آن در داخل واسطه است وجود دارد  . با این حال ، این روشهای بارگیری از راه دور برای افزایش  کپسوله کردن داروهای اسیدی در نیوزوم ها مورد استفاده قرار نگرفته است .

8 . مشخصات :

مشخصات فیزیکوشیمیایی و آنالیز نیوزوم ها شامل اندازه ی نیزوم ها ، شکل ظاهری ، توزیع ، بار ، بهره وری در به دام انداختن دارو ،منحنی رهایش دارو ،پایداری ، ویسکوزیته رسانایی، تعداد لایه ها  و یکنواختی است .

8.1 : میانگین اندازه ی وزیکول ، شکل ظاهری و توزیع اندازه :

 

فرض بر این است که نیوزوم ها ساختار کروی داشته و اندازه ی آنها توسط روشهای مختلفی همچون میکروسکوپ نوری ،طیف سنجی همبستگی فوتون ، روشهای انتشار نور ، میکروسکوپ الکترونی عبوری تعیین می شود.

8.2 : بار وزیکول و پتانسیل زتا :

پتانسیل زتای وزیکول نقش مهمی در رفتار نیوزوم بازی میکند. به طور کلی نیوزوم باردار  بیشتر از نیوزوم بدون بار در مقابل تجمع و ادغام پایدار است .همچنین  پتانسیل زتای منفی در محدوده ی -41.7  تا -58.4 برای ثبات الکتروستاتیک بالا هستند.

8.3 : پایداری :

 پایداری وزیکول یک فاکتور مهم در گسترش موفقیت آمیز مقدار دوز دارویی است . این پایداری توسط داروی به دام افتاده ، غلظت آن ، نوع سورفکتانت ومحتوای کلسترول تحت تاثیر قرار میگیرد . مطالعه ی پایداری برای بررسی سنگ شویی دارو از نیوزوم در طول فرآیند ذخیره سازی  انجام شده است . با استفاده از شرایطی که هر دو موقعیت را شبیه سازی کند ، سنگ شویی را می توان با استفاده از اندازه ی میانگین وزیکول ، توزیع اندازه و به دام افتادگی ارزیابی کرد.

کاربرد نیوزوم ها :

  • رسانش ژن
  • هدف قرار دادن دارو
  • درمان ضد سرطان
  • رسانش داروهای پپتیدی
  • مطالعه پاسخ ایمنی
  • حمل هموگلوبین
  • سیستم های دارورسانی ترانس درمال
  • لوازم آرایشی و بهداشتی

منبع :

nano-niosomes  as drug delivery system

wikipedia